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Viernes 8 de junio de 2018

Weekly Tip INAMAT: Catálisis Asimétrica. Herramienta clave para la preparación de fármacos

Por INAMAT

La sociedad moderna necesita materiales cada vez más sofisticados para cubrir todas sus necesidades, en áreas tan amplias como la sanidad, la alimentación y la energía. La síntesis química tiene la función de suministrar las entidades moleculares básicas que mejor satisfagan las propiedades requeridas para esos materiales. Los aspectos críticos a abordar para el avance de la síntesis química son el desarrollo de nuevas reacciones y la mejora de las ya existentes. Dentro de este campo, las metodologías catalíticas, que dependen de la capacidad de algunas entidades químicas, los llamados catalizadores, para acelerar la transformación química y dirigirla con el mayor control posible sobre el resultado de la reacción, desempeñan un gran papel en este esfuerzo.


Los avances en este campo podrían tener un impacto en varias actividades económicas, particularmente en el área de las industrias farmacéutica, cosmética, de plaguicidas, fragancias y en general de las industrias de productos químicos finos, así como en las ciencias de los materiales y las biociencias, no sólo en los procesos de producción, sino también en el descubrimiento de nuevos compuestos con aplicaciones interesantes en tales áreas.


La quiralidad, como característica específica de algunos objetos tridimensionales, también es relevante a nivel molecular. Las moléculas que presentan quiralidad contienen normalmente un centro estereogénico, que la mayoría de las veces suele ser un carbono con cuatro sustituyentes diferentes. Una molécula y su imagen especular se diferencian en la disposición de los grupos en el espacio en torno al carbono estereogénico, no siendo superponibles y se denominan enantiómeros.

Muchas moléculas que muestran actividad biológica son quirales y generalmente existe una relación directa entre la configuración tridimensional de las moléculas y su actividad biológica. Por ejemplo, el (R)-propranolol se emplea como anticonceptivo, mientras que su enantiómero, de configuración S, actúa como antidepresivo.

Sin embargo, la magnitud de la relación entre la configuración de una molécula determinada y su actividad biológica no fue reconocida hasta la década de los 60, cuando se fue testigo de los efectos de la talidomida. Este fármaco se utilizó como sedante en su forma racémica (mezcla equimolar de enantiómeros), comprobándose más tarde que uno de los enantiómeros causa además deformaciones fetales importantes.

Más de la mitad de los medicamentos utilizados actualmente son moléculas quirales. Por consiguiente, entre las nuevas reglamentaciones que afectan a la comercialización de productos de todas las ramas de las industrias químicas en los países desarrollados, se encuentra la búsqueda de Compuestos Enantioméricamente Puros (EPC). Por ejemplo, la demanda de EPC de la industria farmacéutica está experimentando un aumento constante en los últimos años, y en el año 2000 este tipo de compuestos representó el 37% de todo el mercado. En esta misma línea, el 80% de los fármacos de bajo peso molecular autorizados por la FDA (Food & Drug Administration) eran quirales, y entre ellos el 75% corresponden a EPC.


Como consecuencia, los métodos sintéticos involucrados en los procesos de producción deben superar ahora nuevas dificultades y requisitos y han planteado un desafío considerable al científico. En consecuencia, se prevé un interés reforzado en la producción de EPC.


La catálisis asimétrica es la herramienta más eficiente para la producción de EPC si se tiene en cuenta la economía del proceso, el impacto ambiental y otros parámetros relacionados. Esta área de investigación ha sido testigo de avances importantes, especialmente en el área de las transformaciones de oxidación y reducción de compuestos orgánicos. Sin embargo, las metodologías asimétricas y catalíticas para otros tipos de transformaciones fundamentales en la síntesis orgánica, particularmente las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, aún muestran una serie de deficiencias que impiden su uso común en los procesos de la industria. Por ejemplo, muchos de los catalizadores poseen ligandos quirales de estructura relativamente compleja, accesibles únicamente a través de la síntesis en múltiples etapas, y resultan costosos; los procedimientos no son lo suficientemente sólidos y presentan poca generalidad; adicionalmente, su eficacia es a menudo altamente dependiente del sustrato y, por lo tanto, tienen un alcance limitado y se necesitan condiciones de reacción experimentales restringidas para conseguir una alta eficacia (temperatura, disolvente, ausencia de humedad, etc.).

La catálisis asimétrica constituye un área de investigación oportuna en el campo de la Química que ha experimentado un intenso auge en las últimas dos décadas. El impulso definitivo vino con el descubrimiento de la capacidad de los complejos metálicos del grupo principal (B, Al, Mg, etc.), elementos de transición (Ti, Cu, Zn, Cr, Rh, Pd, Os, Pt, Fe, etc.), o lantánidos (La, Yb) para lograr la activación de sustratos y una disposición de estados de transición bien ordenados para el paso elemental clave de formación de enlaces. Sin embargo, el empleo de este tipo de catalizadores en ocasiones puede contaminar los productos con trazas tóxicas de los metales (aspecto de particular importancia en la preparación de productos farmacéuticos).

 

Fuera del ámbito de los catalizadores metálicos, estaba la suposición general de que los enzimas podían alcanzar este nivel de rendimiento en el laboratorio. Sin embargo, a pesar de su eficiencia química y estereoquímica, el uso de enzimas en la síntesis química es algo limitado, principalmente debido a su alta especificidad de sustrato, inestabilidad y otros problemas que hacen que no puedan ser utilizados de manera general.


A diferencia de lo que ocurre con los enzimas, las moléculas orgánicas pequeñas son más compatibles con las condiciones experimentales que suelen funcionar en los reactores químicos y pueden constituir una herramienta muy valiosa en la catálisis química. La catálisis mediante el empleo de moléculas orgánicas quirales en ausencia de metal, denominada organocatálisis, es conocida desde hace mucho tiempo, pero no fue hasta el año 2000 que se consideró seriamente la implementación de métodos organocatalíticos como estrategia general en síntesis. Como características distintivas, los organocatalizadores generalmente no requieren condiciones libres de agua u oxígeno, ni fuentes de metal costosas para su preparación, y tienen estructuras bien definidas (carecen de degeneración estructural común en los complejos metal-ligando) susceptibles de una modulación estructural y funcional. Además, el organocatalizador a menudo puede activar sustratos directamente sin la necesidad de un paso de preactivación. Estos catalizadores están basados en compuestos que no son tóxicos, como los azúcares, alcaloides, ureas, aminoácidos o péptidos y pueden ser unidos a soportes sólidos haciéndolos útiles en aplicaciones industriales. En definitiva, actualmente, la catálisis metálica y la organocatálisis se complementan entre sí en muchos aspectos.

El grado de desarrollo de metodologías asimétricas y catalíticas en general es notable en el ámbito académico. No significa que se exploren todos los tipos de reacciones fundamentales en la misma medida y nivel, ni los logros, cuando se consideran diferentes tipos de transformaciones químicas, son igualmente satisfactorios. Dos tipos de transformaciones, que son paradigmáticos de éxito, son los procesos de hidrogenación catalítica y oxidación (epoxidación, dihidroxilación) de, principalmente, dobles enlaces carbono-carbono. Las versiones asimétricas catalíticas de estos tipos de transformaciones son relativamente comunes en la práctica industrial. Sin embargo, las versiones asimétricas de otras transformaciones químicas apenas han alcanzado niveles satisfactorios para aplicaciones industriales con respecto a la eficacia química y estereoquímica, la robustez del catalizador, etc. Los problemas no satisfechos están relacionados con las proporciones catalizador/sustrato, rendimientos químicos, selectividades químicas y estereoquímicas, generalidad, alcance del sustrato, recuperación del catalizador, condiciones experimentales como temperatura, tipos de disolventes, etc. En particular, muchas reacciones de formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo requieren variantes catalíticas asimétricas más eficientes para abordar completamente los problemas anteriores.

 

En este contexto, nuestro grupo de investigación (Síntesis Asimétrica) del Departamento de Ciencias en el Instituto de Materiales Avanzados (INAMAT) lleva años estudiando una gran variedad de transformaciones químicas utilizando la catálisis asimétrica y más concretamente la organocatálisis, diseñando y preparando nuevos catalizadores que permitan obtener EPC de manera selectiva, económica y químicamente sostenible.



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